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UMA MUTAÇÃO DO GENE FGFR3

A acondroplasia tem uma ocorrência de 1 em cada 25 000 nados vivos e afeta cerca de 250 000 pessoas em todo o mundo1,2

A acondroplasia é o tipo de displasia esquelética mais frequente e representa cerca de 90% dos casos de estatura baixa desproporcional ou nanismo. Caracterizada por um crescimento ósseo endocondral comprometido, é causada por uma mutação com ganho de função no gene do recetor do fator de crescimento de fibroblastos 3 (FGFR3) e tem características físicas distintas:1,3-8

Para mais detalhes, interaja com cada área

Toque para revelar os sistemas afetados

Macrocefalia, saliência frontal e hipoplasia do terço médio da face

Segmentos proximais dos ossos dos membros desproporcionadamente mais curtos

Tronco estreito

Estatura baixa desproporcional

(parte superior do corpo mais longa em comparação com a parte inferior)

Pernas arqueadas

Silhouette of a child with achondroplasia highlighting five key physical characteristics

As características físicas, como a altura, são indicadores do crescimento ósseo por todo o corpo

O FGFR3 AFETA O CRESCIMENTO ÓSSEO ENDOCONDRAL EM TODO O CORPO9

A ossificação endocondral — a substituição da cartilagem por osso – ocorre em todo o corpo e está implicada no desenvolvimento de cerca de 90% de todos os ossos. Este processo começa no útero e continua até ao início da idade adulta.10-12

PERCEBA O CRESCIMENTO ÓSSEO ENDOCONDRAL A TODOS OS NÍVEIS

Na ossificação endocondral, o precursor do osso futuro é a cartilagem

Continue a percorrer a página para aprofundar os seus conhecimentos

Placa de crescimento cartilagínea (sem mutação)9,13,14

  • A cartilagem é composta por condrócitos e uma matriz extracelular
  • Os condrócitos desempenham um papel fundamental na ossificação endocondral, contribuindo diretamente para o alongamento dos ossos durante o desenvolvimento
  • Os condrócitos resultam da diferenciação das células mesenquimatosas embrionárias
  • Os condrócitos proliferam
  • A matriz cartilagínea é segregada
  • Os condrócitos aumentam de tamanho e expandem-se, estabelecendo uma nova matriz extracelular através deste processo de hipertrofia

Placa de crescimento cartilagínea

Bone
Image of cartilage growth plate without achondroplasia

Condrócitos (sem mutação)15,16

  • Duas vias de sinalização desempenham um papel importante na regulação da função dos condrócitos
  • A ativação do FGFR3 envia sinais para abrandar o crescimento ósseo
Chondrocyte Cell

Continue a aprofundar os conhecimentos para chegar à causa subjacente

A mutação com ganho de função faz com que o FGFR3 gere sinais excessivos para abrandar o crescimento ósseo, sobrepondo-se à sinalização contrária proveniente da via do NPRB/CNP, o que resulta num crescimento ósseo comprometido.4,16

Via do CNP (sem mutação)

Condrócito (sem mutação)

Image of chondrocyte without achondroplasia Image of chondrocyte without achondroplasia

Condrócito sem mutação do FGFR3

Via do CNP (com mutação)

Condrócito (com mutação)

Image of chondrocyte with achondroplasia

Condrócito com mutação do FGFR3

Via do CNP (sem mutação)15,16

  • A ativação do recetor B do péptido natriurético (NPRB) pelo CNP bloqueia o sinal do FGFR3 para restaurar o crescimento ósseo

Via do CNP (sem mutação)15,16

  • Natriuretic peptide receptor B (NPRB) activation by CNP blocks the FGFR3 signal to restore bone growth
Chondrocyte Cell

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Chondrocyte Cell

Condrócito sem mutação do FGFR3

Chondrocyte Cell

Condrócito com mutação do FGFR3

A mutação com ganho de função faz com que o FGFR3 gere sinais excessivos para abrandar o crescimento ósseo, sobrepondo-se à sinalização contrária proveniente da via do NPRB/CNP, o que resulta num crescimento ósseo comprometido.4,16

Via do CNP (sem mutação)

Chondrocyte Cell

Via do CNP (com mutação)

Chondrocyte Cell

Condrócito (sem mutação)

Chondrocyte Cell

Condrócito (com mutação)

Chondrocyte Cell

Placas de crescimento cartilagíneas

Sem mutação

Bone
Growth Plate

Com mutação

Growth Plate
Bone

ISTO ORIGINA UM IMPACTO MULTISSISTÉMICO PARA O QUAL OS PAIS PODERÃO NÃO ESTAR PREPARADOS

A maior parte dos pais são de estatura média, o que significa que precisam dos seus conhecimentos para se prepararem para as complicações multissistémicas causadas por um crescimento ósseo comprometido.4,17

Referências: 1. Ireland PJ, Pacey V, Zankl A, Edwards P, Johnston LM, Savarirayan R. Optimal management of complications associated with achondroplasia. Appl Clin Genet. 2014;7:117-125. Published online Jun 24, 2014. 2. Wynn J, King TM, Gambello MJ, Waller DK, Hecht JT. Mortality in achondroplasia study: a 42-year follow-up. Am J Med Genet A. 2007;143A:2502–2511. 3. Waller DK, Correa A, Vo TM, et al. The population-based prevalence of achondroplasia and thanatophoric dysplasia in selected regions of the US. Am J Med Genet A. 2008;146A(18):2385-2389. 4. Pauli RM. Achondroplasia: a comprehensive clinical review. Orphanet J Rare Dis. 2019;14(1):1. 5. Laederich MB, Horton WA. Achondroplasia: pathogenesis and implications for future treatment. Curr Opin Pediatr. 2010;22(4):516-523. 6. Hoover-Fong J, Scott CI, Jones MC; Committee on Genetics. Health supervision for people with achondroplasia. Pediatrics. 2020;145(6):e20201010. 7. Chilbule SK, Dutt V, Madjhuri V. Limb lengthening in achondroplasia. Indian J Orthop. 2016;50(4):397-405. 8. Hoover-Fong J, Schulze KJ, McGready J, Barnes H, Scott CI. Age-appropriate body mass index in children with achondroplasia: interpretation in relation to indexes of height. Am J Clin Nutr. 2008;88:364 -71. 9. Matsushita T, Wilcox WR, Chan YY, et al. FGFR3 promotes synchondrosis closure and fusion of ossification centers through the MAPK pathway. Hum Mol Genet. 2009;18(2):227-240. 10. Berendsen AD, Olsen BR. Bone development. Bone. 2015;80:14-18. 11. Clarke B. Normal bone anatomy and physiology. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3(Suppl 3):S131-S139. 12. Hill MA. Musculoskeletal system - bone development timeline. Embryology. June 19, 2020. Accessed September 4, 2020. https://embryology.med.unsw.edu.au/embryology/index.php/Musculoskeletal_System_-_Bone_Development_Timeline. 13. Xie Y, Zhou S, Chen H, Du X, Chen L. Recent research on the growth plate: advances in fibroblast growth factor signaling in growth plate development and disorders. J Mol Endocrinol. 2014;53(1):T11-T34. 14. Mackie EJ, Tatarczuch L, Mirams M. The skeleton: a multi-functional complex organ: the growth plate chondrocyte and endochondral ossification. J Endocrinol. 2011;211(2):109-121. 15. Horton WA, Hall JG, Hecht JT. Achondroplasia. Lancet. 2007;370(9582):162-172. 16. Vasques GA, Arnhold IJ, Jorge AA. Role of the natriuretic peptide system in normal growth and growth disorders. Horm Res Paediatr. 2014;82(4):222-229. 17. Hecht JT, Bodensteiner JB, Butler IJ. Neurologic manifestations of achondroplasia. Handb Clin Neurol. 2014;119:551-563.