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MUTATION DU GÈNE FGFR3

L’achondroplasie touche 1 enfant sur 25 000 naissances et concerne environ 250 000 personnes dans le monde.1,2

L’achondroplasie est la forme la plus fréquente de dysplasie squelettique et représente près de 90 % des cas de petite taille disproportionnée (ou nanisme). Elle se caractérise par une altération de la croissance osseuse endochondrale due à une mutation gain de fonction au niveau du gène FGFR3 (récepteur 3 du facteur de croissance des fibroblastes) et est associée à des caractéristiques physiques spécifiques:1,3-8

Survolez chaque région du corps pour plus d'informations

Touch to reveal the impacted systems

Macrocéphalie, front proéminent et hypoplasie de la partie moyenne du visage

Taille réduite et disproportionnée des os proximaux des membres

Tronc étroit

Taille réduite et disproportionnée

(torse long par rapport aux jambes)

Genu varum

Silhouette of a child with achondroplasia highlighting five key physical characteristics

Certaines caractéristiques physiques, telles que la taille, sont des indicateurs de la croissance osseuse dans l’ensemble du corps

LE RÉCEPTEUR FGFR3 EXERCE UNE INFLUENCE SUR LA CROISSANCE OSSEUSE ENDOCHONDRALE DANS L'ENSEMBLE DU CORPS9

L’ossification endochondrale (remplacement du cartilage par de l’os) concerne l’ensemble du corps et intervient dans le développement de près de 90 % des os. Ce processus débute in utero et se poursuit jusqu’au début de l’âge adulte.10-12

COMPRENDRE LA CROISSANCE OSSEUSE ENDOCHONDRALE À TOUS LES NIVEAUX

Dans le processus d'ossification endochondrale, le précurseur de l'os est le cartilage

Faites défiler l'écran pour en savoir plus

Plaque de croissance (sans mutation)9,13,14

  • Le cartilage se compose de chondrocytes et d'une matrice extracellulaire
  • Les chondrocytes jouent un rôle majeur dans l'ossification endochondrale en contribuant directement à l'allongement des os tout au long de leur développement
  • Les chondrocytes sont issus de la différenciation des cellules mésenchymateuses embryonnaires
  • Les chondrocytes prolifèrent
  • La matrice cartilagineuse est sécrétée
  • Les chondrocytes grossissent et s'étendent, créant une nouvelle matrice extracellulaire par ce processus d'hypertrophie

Plaque de croissance

Bone
Image of cartilage growth plate without achondroplasia

Chondrocytes (sans mutation)15,16

  • Deux voies de signalisation jouent un rôle prépondérant dans la régulation de la fonction des chondrocytes
  • Après activation, le récepteur FGFR3 envoie un signal pour ralentir la croissance osseuse
Chondrocyte Cell

Approfondissez vos connaissances pour comprendre la cause sous-jacente

En raison d’une mutation gain de fonction, le récepteur FGFR3 produit de façon excessive des signaux visant à ralentir la croissance osseuse. Submergée par ces signaux, la voie NPRB/CNP n’est plus capable de les neutraliser, ce qui perturbe la croissance osseuse.4,16

Voie CNP (sans mutation)

Chondrocyte (sans mutation)

Image of chondrocyte without achondroplasia Image of chondrocyte without achondroplasia

Chondrocyte sans mutation FGFR3

Voie CNP (avec mutation)

Chondrocyte (avec mutation)

Image of chondrocyte with achondroplasia

Chondrocyte porteur de la mutation FGFR3

Voie CNP (sans mutation)15,16

  • L'activation du récepteur du peptide natriurétique de type B (NPRB) par le CNP bloque les signaux du FGFR3 pour restaurer la croissance osseuse

Voie CNP (sans mutation)15,16

  • Natriuretic peptide receptor B (NPRB) activation by CNP blocks the FGFR3 signal to restore bone growth
Chondrocyte Cell

Approfondissez vos connaissances pour comprendre la cause sous-jacente

Chondrocyte Cell

Chondrocyte sans mutation FGFR3

Chondrocyte Cell

Chondrocyte porteur de la mutation FGFR3

En raison d’une mutation gain de fonction, le récepteur FGFR3 produit de façon excessive des signaux visant à ralentir la croissance osseuse. Submergée par ces signaux, la voie NPRB/CNP n’est plus capable de les neutraliser, ce qui perturbe la croissance osseuse.4,16

Voie CNP (sans mutation)

Chondrocyte Cell

Voie CNP (avec mutation)

Chondrocyte Cell

Chondrocyte (sans mutation)

Chondrocyte Cell

Chondrocyte (avec mutation)

Chondrocyte Cell

Plaques de croissance

Sans mutation

Bone
Growth Plate

Avec mutation

Growth Plate
Bone

LES RÉPERCUSSIONS SONT MULTISYSTÉMIQUES, ET LES PARENTS N’Y SONT PAS TOUJOURS PRÉPARÉS

La plupart des parents sont de taille normale. Ils ont donc besoin de votre expertise pour se préparer aux complications multisystémiques qui résultent de l’altération de la croissance osseuse.4,17

Références: 1. Ireland PJ, Pacey V, Zankl A, Edwards P, Johnston LM, Savarirayan R. Optimal management of complications associated with achondroplasia. Appl Clin Genet. 2014;7:117-125. Published online Jun 24, 2014. 2. Wynn J, King TM, Gambello MJ, Waller DK, Hecht JT. Mortality in achondroplasia study: a 42-year follow-up. Am J Med Genet A. 2007;143A:2502–2511. 3. Waller DK, Correa A, Vo TM, et al. The population-based prevalence of achondroplasia and thanatophoric dysplasia in selected regions of the US. Am J Med Genet A. 2008;146A(18):2385-2389. 4. Pauli RM. Achondroplasia: a comprehensive clinical review. Orphanet J Rare Dis. 2019;14(1):1. 5. Laederich MB, Horton WA. Achondroplasia: pathogenesis and implications for future treatment. Curr Opin Pediatr. 2010;22(4):516-523. 6. Hoover-Fong J, Scott CI, Jones MC; Committee on Genetics. Health supervision for people with achondroplasia. Pediatrics. 2020;145(6):e20201010. 7. Chilbule SK, Dutt V, Madjhuri V. Limb lengthening in achondroplasia. Indian J Orthop. 2016;50(4):397-405. 8. Hoover-Fong J, Schulze KJ, McGready J, Barnes H, Scott CI. Age-appropriate body mass index in children with achondroplasia: interpretation in relation to indexes of height. Am J Clin Nutr. 2008;88:364 -71. 9. Matsushita T, Wilcox WR, Chan YY, et al. FGFR3 promotes synchondrosis closure and fusion of ossification centers through the MAPK pathway. Hum Mol Genet. 2009;18(2):227-240. 10. Berendsen AD, Olsen BR. Bone development. Bone. 2015;80:14-18. 11. Clarke B. Normal bone anatomy and physiology. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3(Suppl 3):S131-S139. 12. Hill MA. Musculoskeletal system - bone development timeline. Embryology. June 19, 2020. Accessed September 4, 2020. https://embryology.med.unsw.edu.au/embryology/index.php/Musculoskeletal_System_-_Bone_Development_Timeline. 13. Xie Y, Zhou S, Chen H, Du X, Chen L. Recent research on the growth plate: advances in fibroblast growth factor signaling in growth plate development and disorders. J Mol Endocrinol. 2014;53(1):T11-T34. 14. Mackie EJ, Tatarczuch L, Mirams M. The skeleton: a multi-functional complex organ: the growth plate chondrocyte and endochondral ossification. J Endocrinol. 2011;211(2):109-121. 15. Horton WA, Hall JG, Hecht JT. Achondroplasia. Lancet. 2007;370(9582):162-172. 16. Vasques GA, Arnhold IJ, Jorge AA. Role of the natriuretic peptide system in normal growth and growth disorders. Horm Res Paediatr. 2014;82(4):222-229. 17. Hecht JT, Bodensteiner JB, Butler IJ. Neurologic manifestations of achondroplasia. Handb Clin Neurol. 2014;119:551-563.