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UNA MUTACIÓN DEL GEN FGFR3

La acondroplasia se produce en 1 de cada 25.000 recién nacidos vivos y afecta a unas 250.000 personas en todo el mundo1,2

La acondroplasia es el tipo más común de displasia esquelética y supone casi el 90% de casos de baja estatura desproporcionada o enanismo. Está causada por una mutación de ganancia de función en el gen del receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR3), se caracteriza por un retraso en el crecimiento óseo endocondral y posee unas características físicas distintivas:1,3-8

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Touch to reveal the impacted systems

Macrocefalia, frente prominente e hipoplasia mesofacial

Huesos de las extremidades proximales desproporcionadamente más cortos

Tronco corto

Baja estatura desproporcionada

(tren superior más largo comparado con el tren inferior)

Genu varo

Silhouette of a child with achondroplasia highlighting five key physical characteristics

Ciertas características físicas, como la altura, son indicadores del crecimiento óseo en el cuerpo

EL FGFR3 AFECTA AL CRECIMIENTO ÓSEO ENDOCONDRAL EN TODO EL CUERPO9

La osificación endocondral (la sustitución de cartílago por hueso) tiene lugar en todo el cuerpo e interviene en el desarrollo de aproximadamente el 90% de los huesos. Este proceso se inicia en el útero y continua hasta el inicio de la edad adulta.10-12

COMPRENDER EL CRECIMIENTO ÓSEO ENDOCONDRAL EN CADA FASE

En la osificación endocondral, el precursor del futuro hueso es el cartílago

Siga avanzando para saber más

Placa de crecimiento del cartílago (sin mutación)9,13,14

  • El cartílago está formado por condrocitos y una matriz extracelular
  • Los condrocitos tienen una función esencial en la osificación endocondral y contribuyen directamente a la elongación de los huesos durante el desarrollo
  • Los condrocitos se originan por diferenciación de las células mesenquimatosas embrionarias
  • Los condrocitos proliferan
  • Se secreta la matriz del cartílago
  • Los condrocitos crecen y se expanden, formando una nueva matriz extracelular durante este proceso de hipertrofia

Placa de crecimiento del cartílago

Bone
Image of cartilage growth plate without achondroplasia

Condrocitos (sin mutación)15,16

  • Hay dos vías de señalización celular que desempeñan un importante papel en la regulación de la función de los condrocitos
  • Señales de activación de FGFR3 para ralentizar el crecimiento óseo
Chondrocyte Cell

Profundice para llegar a la causa subyacente

La mutación de ganancia de función hace que el FGFR3 genere señales de forma excesiva para ralentizar el crecimiento óseo, de manera que supera la señalización opuesta de la vía del NPR-B/CNP y provoca un retraso en el crecimiento óseo.4,16

Vía del CNP (sin mutación)

Condrocito (sin mutación)

Image of chondrocyte without achondroplasia Image of chondrocyte without achondroplasia

Condrocito sin la mutación del FGFR3

Vía del CNP (con mutación)

Condrocito (con mutación)

Image of chondrocyte with achondroplasia

Condrocito con la mutación del FGFR3

Vía del CNP (sin mutación)15,16

  • La activación del receptor de péptidos natriuréticos tipo B (NPR-B) por parte del CNP bloquea la señal del FGFR3 para restablecer el crecimiento óseo

Vía del CNP (sin mutación)15,16

  • Natriuretic peptide receptor B (NPRB) activation by CNP blocks the FGFR3 signal to restore bone growth
Chondrocyte Cell

Profundice para llegar a la causa subyacente

Chondrocyte Cell

Condrocito sin la mutación del FGFR3

Chondrocyte Cell

Condrocito con la mutación del FGFR3

La mutación de ganancia de función hace que el FGFR3 genere señales de forma excesiva para ralentizar el crecimiento óseo, de manera que supera la señalización opuesta de la vía del NPR-B/CNP y provoca un retraso en el crecimiento óseo.4,16

Vía del CNP (sin mutación)

Chondrocyte Cell

Vía del CNP (con mutación)

Chondrocyte Cell

Condrocito (sin mutación)

Chondrocyte Cell

Condrocito (con mutación)

Chondrocyte Cell

Placas de crecimiento del cartílago

Sin mutación

Bone
Growth Plate

Con mutación

Growth Plate
Bone

ESTO TIENE UN EFECTO MULTISISTÉMICO PARA EL QUE LOS PADRES PUEDEN NO ESTAR PREPARADOS

La mayoría de padres son de estatura media, lo que significa que necesitan que les prepare para las complicaciones multisistémicas causadas por el retraso en el crecimiento óseo.4,17

Bibliografía: 1. Ireland PJ, Pacey V, Zankl A, Edwards P, Johnston LM, Savarirayan R. Optimal management of complications associated with achondroplasia. Appl Clin Genet. 2014;7:117-125. Published online Jun 24, 2014. 2. Wynn J, King TM, Gambello MJ, Waller DK, Hecht JT. Mortality in achondroplasia study: a 42-year follow-up. Am J Med Genet A. 2007;143A:2502–2511. 3. Waller DK, Correa A, Vo TM, et al. The population-based prevalence of achondroplasia and thanatophoric dysplasia in selected regions of the US. Am J Med Genet A. 2008;146A(18):2385-2389. 4. Pauli RM. Achondroplasia: a comprehensive clinical review. Orphanet J Rare Dis. 2019;14(1):1. 5. Laederich MB, Horton WA. Achondroplasia: pathogenesis and implications for future treatment. Curr Opin Pediatr. 2010;22(4):516-523. 6. Hoover-Fong J, Scott CI, Jones MC; Committee on Genetics. Health supervision for people with achondroplasia. Pediatrics. 2020;145(6):e20201010. 7. Chilbule SK, Dutt V, Madjhuri V. Limb lengthening in achondroplasia. Indian J Orthop. 2016;50(4):397-405. 8. Hoover-Fong J, Schulze KJ, McGready J, Barnes H, Scott CI. Age-appropriate body mass index in children with achondroplasia: interpretation in relation to indexes of height. Am J Clin Nutr. 2008;88:364 -71. 9. Matsushita T, Wilcox WR, Chan YY, et al. FGFR3 promotes synchondrosis closure and fusion of ossification centers through the MAPK pathway. Hum Mol Genet. 2009;18(2):227-240. 10. Berendsen AD, Olsen BR. Bone development. Bone. 2015;80:14-18. 11. Clarke B. Normal bone anatomy and physiology. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3(Suppl 3):S131-S139. 12. Hill MA. Musculoskeletal system - bone development timeline. Embryology. June 19, 2020. Accessed September 4, 2020. https://embryology.med.unsw.edu.au/embryology/index.php/Musculoskeletal_System_-_Bone_Development_Timeline. 13. Xie Y, Zhou S, Chen H, Du X, Chen L. Recent research on the growth plate: advances in fibroblast growth factor signaling in growth plate development and disorders. J Mol Endocrinol. 2014;53(1):T11-T34. 14. Mackie EJ, Tatarczuch L, Mirams M. The skeleton: a multi-functional complex organ: the growth plate chondrocyte and endochondral ossification. J Endocrinol. 2011;211(2):109-121. 15. Horton WA, Hall JG, Hecht JT. Achondroplasia. Lancet. 2007;370(9582):162-172. 16. Vasques GA, Arnhold IJ, Jorge AA. Role of the natriuretic peptide system in normal growth and growth disorders. Horm Res Paediatr. 2014;82(4):222-229. 17. Hecht JT, Bodensteiner JB, Butler IJ. Neurologic manifestations of achondroplasia. Handb Clin Neurol. 2014;119:551-563.