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EINE MUTATION IM FGFR3-GEN

Achondroplasie tritt bei 1 von 25.000 Lebendgeburten auf; weltweit sind rund 250.000 Menschen betroffen1,2

Achondroplasie ist die häufigste Form von Skelettdysplasie. Bei nahezu 90 % der Personen mit dysproportioniertem Kleinwuchs ist diese Krankheit die Ursache. Kennzeichnend ist ein gestörtes enchondrales Knochenwachstum. Dies wird durch eine Gain-of-Function-Mutation im Gen für den Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor 3 (FGFR3) hervorgerufen. Die Betroffenen weisen charakteristische körperliche Merkmale auf:1,3-8

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Makrozephalie, Balkonstirn und Mittelgesichtshypoplasie

Unverhältnismäßig kürzere proximale Extremitätenknochen

Schmaler Rumpf

Dysproportionierter Kleinwuchs

(längerer Oberkörper im Vergleich zum Unterkörper)

Genu varum

Silhouette of a child with achondroplasia highlighting five key physical characteristics

Äußerliche Merkmale wie die Körpergröße sind ein Indikator für das Knochenwachstum im ganzen Körper

FGFR3 beeinflusst das enchondrale Knochenwachstum im gesamten Körper9

Die enchondrale Ossifikation, findet überall im Körper statt. Bei der Entwicklung von ungefähr 90 % aller Knochen spielt dieser Prozess eine Rolle. Die Ossifikation beginnt bereits im Mutterleib und dauert bis in das frühe Erwachsenenalter an.10-12

Das enchondrale Knochenwachstum auf jeder Ebene verstehen

Bei der enchondralen Ossifikation stellt Knorpel den Vorläufer des zukünftigen Knochens dar

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KNORPELIGE WACHSTUMSPLATTE (OHNE MUTATION)9,13,14

  • Knorpel besteht aus Chondrozyten und einer extrazellulären Matrix
  • Chondrozyten spielen eine wichtige Rolle bei der enchondralen Ossifikation und tragen direkt zum Längenwachstum der Knochen während der Entwicklung bei
  • Chondrozyten differenzieren sich aus embryonalen Mesenchymzellen
  • Chondrozyten vermehren sich
  • Knorpelmatrix wird sezerniert
  • Chondrozyten werden größer und dehnen sich aus; während dieses Prozesses der Hypertrophie wird eine neue extrazelluläre Matrix geschaffen

Knorpelige Wachstumsplatte

Bone
Image of cartilage growth plate without achondroplasia

CHONDROZYT (OHNE MUTATION)15,16

  • Bei der Regulierung der Chondrozytenfunktion spielen zwei Signalwege eine wichtige Rolle
  • FGFR3-Aktivierungssignale zur Verlangsamung des Knochenwachstums
Chondrocyte Cell

Tauchen Sie in die Zelle ein, um zur
eigentlichen Ursache vorzudringen

Aktivierung des natriuretischen Peptidrezeptors B (NPR B) durch CNP hemmt das FGFR3-Signal, um das Knochenwachstum wiederherzustellen.4,16

CNP-SIGNALWEG (OHNE MUTATION)

CHONDROZYT (OHNE MUTATION)

Image of chondrocyte without achondroplasia Image of chondrocyte without achondroplasia

Chondrozyt ohne FGFR3-Mutation

CNP-SIGNALWEG (MIT MUTATION)

CHONDROZYT (MIT MUTATION)

Image of chondrocyte with achondroplasia

Chondrozyt mit FGFR3-Mutation

CNP-SIGNALWEG (OHNE MUTATION)15,16

  • Aktivierung des natriuretischen Peptidrezeptors B (NPR B) durch CNP hemmt das FGFR3-Signal, um das Knochenwachstum wiederherzustellen

CNP-SIGNALWEG (OHNE MUTATION)13,14

  • Aktivierung des natriuretischen Peptidrezeptors B (NPR B) durch CNP hemmt das FGFR3-Signal, um das Knochenwachstum wiederherzustellen
Chondrocyte Cell

Tauchen Sie in die Zelle ein, um zur eigentlichen Ursache vorzudringen

Chondrocyte Cell

Chondrocyte without FGFR3 mutation

Chondrocyte Cell

Chondrozyt mit FGFR3-Mutation

Aufgrund der Gain-of-Function-Mutation erzeugt der FGFR3-Rezeptor kontinuierlich Signale zur Verlangsamung des Knochenwachstums, die stärker sind als die entgegenwirkenden Signale des NPR-B/CNP-Signalwegs. Die Folge ist ein gestörtes Knochenwachstum.13

CNP pathway (without mutation)

Chondrocyte Cell

CNP-SIGNALWEG (OHNE MUTATION)

Chondrocyte Cell

CHONDROZYT (OHNE MUTATION)

Chondrocyte Cell

CHONDROZYT (OHNE MUTATION)

Chondrocyte Cell

KNORPELIGE WACHSTUMSPLATTE

OHNE MUTATION

Bone
Growth Plate

MIT MUTATION

Growth Plate
Bone

Dies hat multisystemische Auswirkungen, auf die Eltern möglicherweise nicht vorbereitet sind

Die meisten Eltern haben eine durchschnittliche Statur. Das heißt, sie sind auf Ihr Fachwissen angewiesen, um sich auf die multisystemischen Komplikationen eines gestörten Knochenwachstums einzustellen.4,17

Literaturangaben: 1. Ireland PJ, Pacey V, Zankl A, Edwards P, Johnston LM, Savarirayan R. Optimal management of complications associated with achondroplasia. Appl Clin Genet. 2014;7:117-125. Published online Jun 24, 2014. 2. Wynn J, King TM, Gambello MJ, Waller DK, Hecht JT. Mortality in achondroplasia study: a 42-year follow-up. Am J Med Genet A. 2007;143A:2502–2511. 3. Waller DK, Correa A, Vo TM, et al. The population-based prevalence of achondroplasia and thanatophoric dysplasia in selected regions of the US. Am J Med Genet A. 2008;146A(18):2385-2389. 4. Pauli RM. Achondroplasia: a comprehensive clinical review. Orphanet J Rare Dis. 2019;14(1):1. 5. Laederich MB, Horton WA. Achondroplasia: pathogenesis and implications for future treatment. Curr Opin Pediatr. 2010;22(4):516-523. 6. Hoover-Fong J, Scott CI, Jones MC; Committee on Genetics. Health supervision for people with achondroplasia. Pediatrics. 2020;145(6):e20201010. 7. Chilbule SK, Dutt V, Madjhuri V. Limb lengthening in achondroplasia. Indian J Orthop. 2016;50(4):397-405. 8. Hoover-Fong J, Schulze KJ, McGready J, Barnes H, Scott CI. Age-appropriate body mass index in children with achondroplasia: interpretation in relation to indexes of height. Am J Clin Nutr. 2008;88:364 -71. 9. Matsushita T, Wilcox WR, Chan YY, et al. FGFR3 promotes synchondrosis closure and fusion of ossification centers through the MAPK pathway. Hum Mol Genet. 2009;18(2):227-240. 10. Berendsen AD, Olsen BR. Bone development. Bone. 2015;80:14-18. 11. Clarke B. Normal bone anatomy and physiology. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3(Suppl 3):S131-S139. 12. Hill MA. Musculoskeletal system - bone development timeline. Embryology. June 19, 2020. Accessed September 4, 2020. https://embryology.med.unsw.edu.au/embryology/index.php/Musculoskeletal_System_-_Bone_Development_Timeline. 13. Xie Y, Zhou S, Chen H, Du X, Chen L. Recent research on the growth plate: advances in fibroblast growth factor signaling in growth plate development and disorders. J Mol Endocrinol. 2014;53(1):T11-T34. 14. Mackie EJ, Tatarczuch L, Mirams M. The skeleton: a multi-functional complex organ: the growth plate chondrocyte and endochondral ossification. J Endocrinol. 2011;211(2):109-121. 15. Horton WA, Hall JG, Hecht JT. Achondroplasia. Lancet. 2007;370(9582):162-172. 16. Vasques GA, Arnhold IJ, Jorge AA. Role of the natriuretic peptide system in normal growth and growth disorders. Horm Res Paediatr. 2014;82(4):222-229. 17. Hecht JT, Bodensteiner JB, Butler IJ. Neurologic manifestations of achondroplasia. Handb Clin Neurol. 2014;119:551-563.